Неонатология. Новости. Мнения. Обучение. №1, 2025

Несмотря на то что слово «скрининг» было известно в медицинском лексиконе еще в 1951 г. [1], началом эпохи массового скрининга считается 1968 г., когда был издан бюллетень Всемирной организации здравоохранения «Принципы и практика скрининга на наличие заболеваний» [2]. Авторы документа J.M.G. Wilson и G. Jungner сформулировали следующие базовые положения: «Скрининг – это предположительная идентификация невыявленной болезни или дефекта путем использования тестов, анализов или других процедур, которые можно применить быстро. Скрининг-тесты позволяют отличить внешне здоровых лиц, которые предположительно страдают от тех или иных болезней, среди тех, которые предположительно этих болезней не имеют. Скрининг-тесты не претендуют на диагностическое значение. Лица с положительными или подозрительными результатами должны направляться к врачам для установления диагноза и необходимого лечения».
Ими же были постулированы 10 принципов массового скрининга, которые не потеряли свою актуальность и в 2020 г. [3]:
1. Выявляемое заболевание должно являться важной проблемой для здоровья.
2. Должны существовать приемлемые меры лечения больных с диагностированным за-
болеванием.
3. Должны быть в наличии средства диагностирования и лечения заболевания.
4. Выявляемое заболевание должно иметь распознаваемую латентную или раннюю сим-
птоматическую стадию.
5. Должны существовать подходящие тесты или исследования.
6. Тесты должны быть приемлемыми для населения.
7. Следует хорошо понимать закономерности естественного развития заболевания от латентной до явной формы.
8. Следует иметь согласованную политику в отношении того, кто входит в категорию людей, требующих лечения.
9. Затраты на выявление случаев болезни (включая диагностику и лечение выявленных больных) должны быть экономически сбалансированы с возможными затратами на медицинское обслуживание в целом.
10. Выявление случаев болезни должно быть непрерывным процессом, а не единовременной кампанией.
Исходя из вышеизложенного под неонатальным скринингом следует понимать комплекс медико-организационных мероприятий, включающий набор диагностических процедур, направленных на выявление врожденных и наследственных заболеваний у младенцев. Следует отметить, что большая часть используемых диагностических процедур является лабораторными методами. Вместе с тем критические пороки сердца и врожденная тугоухость устанавливаются путем массового использования клинико-инструментальных методов обследования – пульсоксиметрического и аудиологического скрининга.
История массового скрининга новорожденных насчитывает более 60 лет. Лабораторное исследование сухих пятен периферической крови новорожденных, известное как тест Гатри, было разработано и внедрено в США для выявления фенилкетонурии (ФКУ) в начале 1960-х гг. [4].
До внедрения данного метода диагностика ФКУ была невозможна, пока у детей клинически не проявлялись признаки нарушения умственного развития. Лабораторное тестирование на ФКУ в неонатальном периоде позволило диагностировать заболевание задолго до клинических проявлений и благодаря раннему переводу на лечебное питание предотвращать умственную недостаточность. Именно повышение качества жизни детей с ФКУ после внедрения теста Гатри стало основой для развития последующих программ неонатального скрининга на врожденные и (или) генетические заболевания.
В настоящее время количество заболеваний, подлежащих неонатальному скринингу, в различных странах существенно варьирует. В США скрининг в периоде новорожденности осуществляется более чем на 50 заболеваний (в диапазоне от 55 до 80 заболеваний, в зависимости от штата), в то время как в других странах, как правило, не превышает 30–40.
В России (если не учитывать опыт, накопленный в конце 1980-х гг. в отдельных регионах СССР) массовый неонатальный скрининг стартовал в начале 1990-х гг.: было организовано лабораторное обследование новорожденных на 2 заболевания – ФКУ и гипотиреоз. С 2006 г. число нозологий, выявляемых в рамках неонатального скрининга, было увеличено до 5 (+ галактоземия; адреногенитальный синдром и муковисцидоз). В соответствии с постановлением Правительства РФ с 1 января 2023 г. число нозологий, выявляемых в рамках массового неонатального скрининга в нашей стране, увеличилось еще на 31 и достигло 36 [5]. Расширение спектра выявляемых врожденных и наследственных заболеваний было достигнуто за счет внедрения в практическое здравоохранение метода тандемной масс-спектрометрии, позволяющего распознавать большой спектр наследственных болезней обмена, а также полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием праймеров для выявления мутаций в генах SMN1/SMN2, ассоциированных со спинальной мышечной атрофией, и по ПЦР-анализу числа копий ДНК TREC и KREC, выраженный дефицит которых ассоциирован с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами.
С учетом истории вопроса и применяемых лабораторных технологий скрининг на первые 5 заболеваний в нашей стране с 2023 г. стал называться стандартным неонатальным скринингом [в обиходе – просто неонатальным скринингом (НС)], а дополнительный скрининг на 31 заболевание – расширенным неонатальным скринингом (РНС). Несмотря на то что данные словосочетания не отражают суть скрининга новорожденных, из-за того что биоматериал для проведения «старых» и «новых» тестов направляется в разные лаборатории, в лексиконе отечественных неонатологов и организаторов здравоохранения понятия «НС» и «РНС» закрепились.
Конечной целью любой скрининговой программы является ранняя диагностика, повышение эффективности лечения заболеваний, и, как следствие, уменьшение смертности и повышение качества жизни пациентов. По этой причине расширение неонатального скрининга неразрывно связано не только со стоимостью обследования, но и с возможностью своевременного обеспечения выявленных пациентов орфанными препаратами или продуктами лечебного питания.
Согласно действующему в нашей стране Порядку оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями [6], новорожденные, не прошедшие скрининг (дети, результаты лабораторных тестов которых выходят за границы нормы), требуют подтверждающих биохимических, молекулярно-генетических и молекулярно-цитогенетических исследований в медицинской организации, выполняющей функции референс-центра по подтверждающей диагностике врож денных и (или) наследственных заболеваний (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»).
После получения результатов повторного скринингового исследования и подтверждающей диагностики формируется группа детей с выявленным врожденным и (или) наследственным заболеванием, сведения о которых передаются медико-генетической консультацией (центром) в медицинскую организацию по месту проживания или нахождения новорожденного с соответствующими рекомендациями.
Ключевую роль в лекарственном обеспечении выявленных пациентов в нашей стране играет Фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями, «Круг добра» (председатель правления благотворительного фонда – протоиерей А.Е. Ткаченко).
В последнее десятилетие в лечении орфанных заболеваний благодаря развитию генной терапии, в том числе внедрению РНК-технологий, произошла революция. К настоящему времени Управление по контролю пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств США (FDA) зарегистрировало более 600 орфанных препаратов; число препаратов, зарегистрированных в странах ЕС, превысило 200.
К настоящему времени количество орфанных заболеваний, для которых разработана таргетная терапия, существенно превышает число заболеваний, выявляемых в рамках массового скрининга. В существующих реалиях до 40% пациентов с орфанными заболеваниями годами ожидают постановку правильного диагноза.
Полноэкзомный скрининг (whole-exome sequencing, WES) – это технология секвенирования всех экзонов (кодирующих участков) генома человека [7]. В отличие от стандартного и расширенного неонатального скрининга, WES не является массовой рутинной процедурой для новорожденных ни в одной стране мира из-за высокой стоимости исследования (один анализ обходится от 500–2000 долл.), а также нерешенных этических вопросов и сложностей интерпретации данных. Многие варианты генов имеют неизвестное клиническое значение (variants of uncertain significance, VUS). Непреднамеренное выявление сопутствующей патологии (так называемых случайных находок), например семейной предрасположенности к онкологическому заболеванию у ребенка, требует сложного консультирования. При этом многие юридические аспекты использования полученной информации до сих пор не урегулированы.
В последние годы некоторые страны (Великобритания, Китай, страны ЕС, Россия, США) начали внедрять WES в пилотных проектах, а также активно использовать метод для дифференциальной диагностики в сложных клинических случаях. Расчет делается на то, что с развитием технологий (например, с внедрением секвенирования III поколения) WES может стать доступнее. Прогнозируется, что стоимость одного анализа в течение нескольких лет может снизиться до 100–300 долл. Широкое использование искусственного интеллекта позволяет надеяться на более точную интерпретацию генетических данных. Наконец, оценка возможностей и ограничений данного метода является необходимым этапом по развитию таргетированного скрининга, в котором вместо анализа полного экзома будет проводиться анализ конкретных генов, связанных с конкретными заболеваниями, для которых возможно разработать эффективное лечение.
В качестве примера можно привести результаты пилотного исследования, выполненного в Китае [8]. В ходе исследования изучали эффективность секвенирования панели генов в качестве первичного скринингового теста для новорожденных в масштабах большой популяции. В исследовании принял участие 29 601 новорожденный, всем одновременно проводили традиционный биохимический скрининг новорожденных и секвенирование панели генов для выявления 128 заболеваний.
Секвенирование генома выявило 59 случаев: у 20 пациентов были выявлены заболевания с помощью как биохимического анализа, так и секвенирования панели генов, а у 39 пациентов были выявлены заболевания только с помощью секвенирования панели генов. Расчеты показывают, что развитие такого подхода приведет к тому, что в неонатальный скрининг в ближайшие годы могут быть дополнительно включены от 50 до 100 заболеваний.
Предварительный отчет о пилотных исследованиях, проводимых на базе Института репродуктивной генетики (директор – член-корреспондент РАМН, доктор биологических наук, профессор Д.Ю. Трофимов) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор – академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Г.Т. Сухих), и отечественной модели селективного полноэкзомного неонатального скрининга мы планируем опубликовать в следующем номере журнала.
На страницах этого номера представлено развитие темы в «Колонке биоэтика». Мы публикуем материал, посвященный анализу этических проблем, связанных с использованием геномного секвенирования в неонатологической практике, и путям их решения. В частности, уже сейчас в рамках пилотных проектов родители могут выбирать, какие категории генов анализировать (например, только на заболевания с эффективным лечением или на все известные заболевания, с оценкой или без предрасположенности к онкологическим заболеваниям и т.п.). Почему это важно – подробно разберемся в представленном материале.